TREAT-EXP: Opracowanie strategii terapeutycznych chorób genetycznych człowieka powodowanych ekspansją powtórzeń nukleotydowych

Mutacje wynikające z ekspansji powtórzeń nukleotydowych, nowe nadzieje terapeutyczne - projekt TREAT-EXP

Choroby genetyczne spowodowane ekspansją powtórzeń nukleotydowych należą do szczególnie trudnych wyzwań współczesnej medycyny, ponieważ ich mechanizm molekularny prowadzi do powstawania toksycznych produktów genów w postaci zarówno zmutowanego RNA jak i zmutowanego białka, a w konsekwencji do stopniowej degeneracji wielu tkanek, zwłaszcza układu nerwowego. Projekt TREAT-EXP koncentruje się na opracowaniu strategii terapeutycznych dla wybranych chorób neurologicznych tego typu oraz na stworzeniu narzędzi badawczych umożliwiających rozwój terapii także dla innych chorób rzadkich o podobnym patomechanizmie.

Głównym celem projektu jest opracowanie strategii terapeutycznych oraz znalezienie związków aktywnych, które będą celować w toksyczne produkty zmutowanych genów odpowiadających za rozwój tych chorób. W ramach stworzonej platformy powstaną dobrze scharakteryzowane modele do badań przedklinicznych, a także zostaną wytypowane specyficzne biomarkery – mierzalne wskaźniki pozwalające śledzić przebieg choroby i reakcję na leczenie. Równolegle zespół sprawdzi potencjał terapeutyczny związków aktywnych wcześniej zidentyfikowanych oraz tych, które zostaną opracowane w trakcie projektu. Szczególną rolę mają tu odegrać krótkie terapeutyczne analogi kwasów nukleinowych, czyli cząsteczki podobne do DNA/RNA, które są już wykorzystywane w leczeniu kilku chorób rzadkich.

Wspólnym elementem mechanizmu badanych schorzeń jest dominujący, negatywny wpływ cząsteczek RNA powstających ze zmutowanych genów. Dlatego toksyczne RNA stanie się podstawowym celem opracowywanych rozwiązań terapeutycznych. Nowatorskie podejście projektu polega na tym, że w każdej z chorób zespół uwzględni wiele możliwych „punktów uchwytu” dla przyszłych leków, a do analizy wykorzysta najnowsze metody genomiczne, transkryptomiczne i proteomiczne – badające odpowiednio strukturę DNA oraz kompozycję komórkową cząsteczek RNA i białek. Prace będą prowadzone na różnych typach modeli: od komórek mięśniowych i nerwowych pacjentów po modele zwierzęce, co ma zwiększyć użyteczność wyników badań przedklinicznych.

Oczekiwanym rezultatem projektu TREAT-EXP ma być opracowanie narzędzi i strategii terapeutycznych wspierających rozwój terapii chorób genetycznych wywoływanych ekspansją powtórzeń nukleotydowych. Projekt zakłada zarówno rozwój biomarkerów umożliwiających monitorowanie przebiegu choroby i skuteczności leczenia, jak i identyfikację obiecujących kandydatów na leki ukierunkowane na patogenne produkty genów, w szczególności toksyczne RNA, co może przyczynić się do postępu w leczeniu chorób rzadkich o wysokim obciążeniu zdrowotnym.

Biogram Głównego Wykonawcy
Prof. Krzysztof Sobczak od 15 lat jest związany z Uniwersytetem im. Adama Mickiewicza w Poznaniu. Od 2019 pełnił tam funkcję dyrektora Instytutu Biologii Molekularnej i Biotechnologii. W latach 2005-2009 odbył staż na Uniwersytecie w Rochester. W 2010 założył nową grupę badawczą, której zainteresowania skupiają się na wyjaśnieniu molekularnych patomechanizmów chorób genetycznych człowieka spowodowanych ekspansją powtórzeń trójnukleotydowych, głównie dystrofii miotonicznych i zespołów związanych z łamliwym chromosomem X. Innym celem badań jest opracowanie strategii terapeutycznych ukierunkowanych bezpośrednio na zmutowane RNA za pomocą małych terapeutycznych RNA i związków niskocząsteczkowych. Był kierownikiem wielu grantów z NCN, FNP i programu Horyzont 2020. Jest autorem ponad 80 artykułów naukowych, które były cytowane ponad 5000 razy.