Pierwsza first-in-class innowacyjna cząsteczka DK-AT390HCl typu 'small-molecule' wykazująca działanie przeciwnowotworowe w modelu zwierzęcym raka jelita grubego

W kierunku nowej terapii raka jelita grubego

Dr inż. Damian Kułaga z Wydziału Inżynierii i Technologii Chemicznej Politechniki Krakowskiej im. T. Kościuszki pracuje nad nowym lekiem na raka jelita grubego. Opracowywana przez niego terapia reprezentuje nowatorskie podejście do leczenia tego typu nowotworu. Badana cząsteczka działa zupełnie inaczej niż aktualne chemioterapeutyki czy stosowane obecnie leki celowane, ponieważ oddziałuje na czynniki transkrypcyjne komórek nowotworowych, czyli białka pomagające komórce w „odczytywaniu” genów. To swojego rodzaju klucz, który zamyka lub otwiera dostęp do instrukcji zapisanych w genach. Badania są finansowane z programu Fundusze Europejskie dla Nowoczesnej Gospodarki (FENG) w ramach działania Proof of Concept realizowanego przez Fundację na rzecz Nauki Polskiej.

Rak jelita grubego jest trzecim najczęściej występującym na świecie nowotworem, odpowiadając za 11% wszystkich przypadków raka. Ponad połowa z nich dotyczy krajów wysoko rozwiniętych. W Europie rak jelita grubego jest drugim pod względem częstości występowania nowotworem, którego każdego roku diagnozuje się u 500 tys. mieszkańców naszego kontynentu. Stały wzrost liczby zachorowań jest spowodowany starzeniem się społeczeństwa (jest to choroba występująca głównie w wieku powyżej 50 lat), a także złą dietą i złym stylem życia. Czynnikami ryzyka zachorowania na raka jelita grubego są bowiem nadwaga, otyłość, dieta z dużą zawartością czerwonego mięsa i rafinowanych ziaren, palenie tytoniu i picie alkoholu. Obecnie stosowane metody leczenia raka jelita grubego to leczenie operacyjne, radioterapia, klasyczna chemioterapia, leki celowane molekularnie i immunoterapia. Niestety skuteczność tych metod nie jest wystarczająca, dlatego wciąż poszukiwane są nowe sposoby na pokonanie raka jelita grubego. Jeden z takich innowacyjnych sposobów sprawdza dr inż. Damian Kułaga.

„W projekcie Narodowego Centrum Badań i Rozwoju, Lider XII dotyczącym opracowania związków o działaniu przeciw nowotworowym ukierunkowanym na raku piersi –  którym obecnie kieruję –   wygenerowaliśmy pewną pulę związków, które nie do końca były aktywne tak jak to było planowane. Po nawiązaniu współpracy z dr Izabelą Siemińską z Uniwersytetu Rolniczego w Krakowie podjęliśmy próbę przebadania tych związków w kontekście raka jelita grubego. Okazało się, że jeden z nich, czyli DK-AT390HCl, wykazuje bardzo wysoką toksyczność wobec linii komórkowych raka jelita grubego (zarówno ludzkich jak i mysich), natomiast jest nietoksyczny wobec zdrowych komórek. Dodatkowe badania wraz z  analizą aktualnej literaturowy naukowej pozwoliło wysunąć wstępną hipotezę, że być może nasz związek działa jako inhibitor czynnika transkrypcyjnego o nazwie FOXM1” – relacjonuje dr inż. Kułaga.

Czynnik transkrypcyjny FOXM1 to kluczowe białko regulatorowe, które uruchamia ekspresję określonych genów w komórkach nowotworowych. Zahamowanie FOXM1 oznacza zatem, że te geny przestają być aktywne, a to może prowadzić do zahamowania rozwoju nowotworu. Z badań molekularnych, przeprowadzonych już przez zespół dr. inż. Damiana Kułagi wynika, że rzeczywiście związek DK-AT390HCl hamuje aktywność czynnika transkrypcyjnego FOXM1 na poziomie białka oraz genu. W ramach projektu Proof of Concept zaplanowane są dalsze badania tej cząsteczki i jej potencjału w zwalczaniu raka jelita grubego. „Najważniejszym etapem będą badania na myszach, ale zanim do nich dojdziemy, przeprowadzimy badania strukturalne, żeby sprawdzić, w jaki sposób nasza cząsteczka łączy się z czynnikiem transkrypcyjnym, przebadamy cząsteczkę pod kątem aktywności do niemal 500 kinaz oraz zrealizujemy badania, które pozwolą ustalić maksymalną tolerowaną przez myszy dawkę tego związku. Następnie podamy tę substancję myszom, u których wcześniej sztucznie wyindukujemy guzy nowotworowe, poprzez podanie im komórek nowotworowych do jelita grubego. Będziemy sprawdzać, czy zastosowanie naszej cząsteczki spowoduje redukcję masy i objętości guza. A także to, czy guz daje przerzuty a jeśli tak, to czy nasz związek działa też na nie. Po określonym czasie takiej terapii dokonamy pobrania tkanek guza, żeby przebadać ją pod kątem histopatologicznym i sprawdzić, czy faktycznie doszło do zahamowania FOXM1 pod wpływem terapii” – wyjaśnia naukowiec, który ma już podpisany list intencyjny o współpracy z firmą farmaceutyczną. „Dzięki współpracy z przedstawicielem przemysłu będziemy wiedzieć, jakie działania trzeba powziąć dalej, aby skutecznie skomercjalizować naszą cząsteczkę i żeby w przyszłości trafiła ona do pacjentów – w takiej samej formie lub być może ulepszonej” - podsumowuje dr inż. Damian Kułaga.

Dr inż. Damian Kułaga jest chemikiem medycznym. Studia inżynierskie i magisterskie w zakresie lekkiej technologii organicznej ukończył na Politechnice Krakowskiej im. Tadeusza Kościuszki, gdzie uzyskał także stopień doktora w dyscyplinie inżynieria chemicznych. Jest autorem publikacji, doniesień konferencyjnych, współtwórcą trzech patentów krajowych, jednego patentu w którym jest pierwszym autorem, współtwórca w pięciu kolejnych zgłoszeniach patentowych a także współautorem dwóch wdrożeń przemysłowych. Kierował m.in. czterema grantami obliczeniowymi oraz projektem Narodowego Centrum Badań i Rozwoju LIDER XII (w ramach którego poszukiwał leku na złośliwego raka piersi). Odbył trzy staże naukowe: w firmie Selvita, Instytucie Farmakologii PAN im. J. Maja oraz na Uniwersytecie Sapienza w Rzymie. Laureat Nagrody R&D Impact. Głównymi obszarami zainteresowań naukowych dr inż. Damiana Kułagi są interdyscyplinarne badania z pogranicza chemii organicznej oraz chemii medycznej, skoncentrowane na poszukiwaniu nowych leków na choroby cywilizacyjne.